ایمونوتراپی طی یک دههی اخیر درمان بسیاری از سرطانها را متحول کرده است؛ از ملانوما و سرطان ریه گرفته تا برخی بدخیمیهای خون. اما وقتی صحبت از تومورهای مغزی میشود به خصوص تومورهای اولیهی مغز مانند گلیوبلاستوما داستان پیچیدهتر است. پرسش اصلی این است: آیا ایمونوتراپی واقعا میتواند در مغز، که محیطی ویژه و تا حدی “ایمن ویژه” (immune-privileged) دارد، اثر بالینی معنیدار ایجاد کند؟ پاسخ کوتاه این است: بله، جایگاه دارد؛ اما محدود، انتخابی و عمدتا در قالب کارآزماییهای بالینی و رویکردهای ترکیبی نه به عنوان یک درمان استاندارد و عمومی برای همهی بیماران.
چرا درمان ایمنی در تومورهای مغزی دشوارتر است؟
چند مانع زیستی و بالینی باعث میشود ایمونوتراپی در تومورهای مغزی به اندازهی برخی سرطانهای دیگر موفق نباشد:
سد خونی مغزی (BBB): این سد عبور بسیاری از مولکولها و سلولها را محدود میکند. هرچند در تومورها BBB میتواند مختل شود، ولی نفوذ داروها و سلولهای ایمنی همچنان یکنواخت و قابلاعتماد نیست.
ریزمحیط ایمنی سرکوبگر: گلیوبلاستوما محیطی “سرد” از نظر ایمنی دارد؛ یعنی نفوذ موثر سلولهای T کم است و در عوض سلولهایی مانند ماکروفاژهای مرتبط با تومور و مسیرهای مهاری، پاسخ ایمنی را خاموش میکنند. مرورهای جدید روی GBM بارها به همین نکته اشاره کردهاند و توضیح میدهند چرا تومور در برابر تحریک سیستم ایمنی مقاوم است.
ناهمگونی شدید تومور: GBM از نظر ژنتیکی و آنتیژنی بسیار متنوع است؛ بنابراین هدفگیری یک آنتیژن واحد اغلب با فرار تومور و عود همراه میشود.
اثر درمانهای استاندارد بر ایمنی: پرتودرمانی و شیمیدرمانی (مثل تموزولوماید) و نیز مصرف کورتونها برای کنترل ادم مغزی میتواند پاسخ ایمنی را تضعیف کند و اثر ایمونوتراپی را کمرنگتر سازد.
با این وجود، پژوهشها نشان دادهاند که چهار راهبرد اصلی ایمونوتراپی برای GBM و سایر گلیوماها بهطور جدی دنبال میشود، مهارکنندههای نقاط وارسی ایمنی، درمانهای سلولی (مثل CAR-T)، واکسنهای ضدتومور، و ویروسدرمانی انکولیتیک.
بیشتر بخوانید: مننژیوم سینوس کاورنوس چیست؟
مهارکنندههای نقاط وارسی ایمنی
داروهایی مثل نیولوماب (PD-1) یا پمبرولیزوماب در بسیاری از سرطانها موفق بودهاند، اما در گلیوبلاستوما نتایج کلی ناامیدکنندهتر بوده است. نمونهی مهم، کارآزمایی فاز ۳ CheckMate 143 در گلیوبلاستومای عودکرده است که در آن نیولوماب نسبت به بواسیزوماب بهبود معنیدار در بقای کلی ایجاد نکرد و بقای کلی در دو گروه قابلمقایسه بود.
این نتیجه به معنای “بیاثر بودن مطلق” نیست؛ بلکه نشان میدهد ICI بهتنهایی، برای اکثریت بیماران GBM درمان استانداردِ مؤثر محسوب نمیشود. مرورهای جدید نیز تأکید میکنند که کارآزماییهای تصادفی کنترلشدهی ICI در GBM عمدتا به نتیجهی عملی گسترده نرسیدهاند و مسیرهای ترکیبی/دوگانه یا رسانشهای نوین برای افزایش کارایی در حال توسعه است.
یک نکتهی کلیدی وجود دارد:
برخی زیرگروههای زیستی ممکن است بیشتر سود ببرند. برای مثال، تومورهایی با نقص ترمیم عدم تطابق DNA (dMMR/MSI-H) یا حالتهای “هایپرموتیشن” (که گاهی پس از برخی درمانها رخ میدهد) در سایر سرطانها پاسخ بهتری به ICI میدهند؛ در تومورهای مغزی هم توجه به این زیرگروهها رو به افزایش است، هرچند شیوعشان در GBM کلاسیک کم است و نیاز به انتخاب دقیق بیمار دارد.
واکسنهای ضدتومور
واکسنها در تومورهای مغزی با هدف “آموزش” سیستم ایمنی برای شناخت آنتیژنهای تومور ساخته میشوند. یکی از شناخته شدهترین رویکردها واکسنهای دندریتیک سل (Dendritic Cell Vaccines) است که از آنتیژنهای تومور (برای مثال لیزات توموری) استفاده میکند.
در سالهای اخیر، نتایج مربوط به DCVax-L بحث زیادی ایجاد کرد. یک مطالعهی فاز ۳ “کنترل خارجی” (غیرتصادفی) گزارش کرد که افزودن DCVax-L به درمان استاندارد میتواند با افزایش بقا در بیماران گلیوبلاستوما همراه باشد. اما همینجا باید دقیق بود: طراحی “کنترل خارجی” و غیرتصادفی، از نظر روششناسی محدودیتهایی دارد (احتمال سوگیری انتخاب، تفاوت در مراقبتهای حمایتی، و…)، بنابراین بسیاری از متخصصان معتقدند برای تبدیل شدن به استاندارد قطعی، همچنان به شواهد تصادفیسازیشده و قابلتکرار نیاز است.
با این وجود، واکسنها یک مزیت مهم دارند: از نظر تئوری با ناهمگونی تومور سازگارترند، مخصوصا اگر به جای یک آنتی ژن واحد، ترکیبی از آنتیژنها یا لیزات کامل تومور استفاده شود.
بیشتر بخوانید: مدولوبلاستوم و درمان های موثر بر آن
درمانهای سلولی مثل CAR-T
CAR-T در بدخیمیهای خونی انقلاب ایجاد کرده است؛ در تومورهای جامد و بهویژه مغز، مسیر دشوارتر است. مشکلات اصلی عبارتاند از:
- یافتن هدف مناسب (آنتیژنی که روی تومور باشد ولی روی بافت سالم مغز نباشد)
- ناهمگونی هدف (اگر بخشی از سلولها هدف را بیان نکنند، تومور فرار میکند)
- محدودیت نفوذ و پایداری سلولهای CAR-T در ریزمحیط سرکوبگر مغز
- خطر التهاب یا تورم داخل جمجمه که میتواند از نظر بالینی خطرناک باشد
با این حال، CAR-T و سایر درمانهای سلولی همچنان یکی از فعالترین حوزههای تحقیق در گلیوما هستند و غالبا در قالب کارآزماییهای بالینی و ترکیب با روشهای دیگر بررسی میشوند. مرورهای جدید نیز این رویکرد را بهعنوان یکی از ستونهای اصلی ایمونوتراپی در گلیوما مطرح میکنند.
ویروس درمانی انکولیتیک: حملهی مستقیم + تحریک ایمنی
ویروسهای انکولیتیک طوری طراحی میشوند که ترجیحا سلولهای توموری را آلوده و نابود کنند و همزمان با آزاد کردن آنتیژنها و سیگنالهای التهابی، سیستم ایمنی را فعال کنند. جذابیت این روش برای تومورهای مغزی این است که میتواند پاسخ ایمنی “سرد” را به پاسخ “داغتر” تبدیل کند. ادبیات علمی جدید، ویروسدرمانی را در کنار ICI، واکسنها و درمانهای سلولی بهعنوان یکی از چهار مسیر اصلی توسعه در گلیوبلاستوما معرفی میکند، و توجه ویژهای به ترکیب ویروسدرمانی با مهارکنندههای نقاط وارسی دارد تا اثر همافزا ایجاد شود.
آیا ایمونوتراپی در متاستازهای مغزی جایگاه متفاوتی دارد؟
در عمل بالینی، ایمونوتراپی در متاستازهای مغزی (مثلا از ملانوما یا سرطان ریه) میتواند نقش پررنگتری نسبت به تومورهای اولیهی مغز داشته باشد، چون زیستشناسی تومور و میزان ایمنیزایی آن متفاوت است و بسیاری از این بیماران همزمان در بدن و خارج مغز هم در حال دریافت ایمونوتراپی هستند. البته این موضوع به نوع سرطان اولیه، وضعیت BBB، اندازه و تعداد ضایعات، و برنامهی درمانی مثل رادیوسرجری بستگی دارد.
بیشتر بخوانید: انواع آدنوم هیپوفیز چیست؟
عوارض و ملاحظات ایمنی
یکی از نگرانیها در ایمونوتراپی، عوارض ایمنی واسطه است: التهاب روده، پوست، کبد، ریه، و گاهی سیستم عصبی. همچنین در درمانهای سلولی مثل CAR-T، خطر CRS و ICANS مطرح میشود. راهنماهای بالینی به طور مفصل دربارهی مدیریت این عوارض صحبت میکنند و نشان میدهند که کنترل و پایش دقیق برای ایمنی بیمار ضروری است. در تومورهای مغزی، هر پدیدهای که باعث التهاب و ادم شود میتواند علائم عصبی را تشدید کند؛ بنابراین انتخاب بیمار، زمانبندی، و هماهنگی با تیم نوروانکولوژی اهمیت ویژه دارد.
خلاصه مطالب…
ایمونوتراپی اگرچه تحولی اساسی در درمان بسیاری از سرطانها ایجاد کرده است، اما در تومورهای مغزی به خصوص گلیوبلاستوما هنوز بهعنوان یک درمان استاندارد و فراگیر جایگاه تثبیت شدهای ندارد. موانعی مانند سد خونی مغزی، ریزمحیط ایمنی سرکوبگر و ناهمگونی تومور، اثربخشی این روش را محدود کردهاند. با این حال، شواهد نشان میدهد که ایمونوتراپی به صورت انتخابی و عمدتا در قالب درمانهای ترکیبی یا کارآزماییهای بالینی میتواند نقش امیدوارکنندهای داشته باشد. آیندهی این رویکرد به پیشرفت در پزشکی شخصیسازیشده، شناسایی دقیق بیماران مناسب و تلفیق هوشمندانهی روشهای درمانی وابسته است.
